（报告出品方/作者：长江证券，伍云飞、单林）
精耕细作，专注自研
20世纪70年代，基因泰克开启Biotech时代。回溯全球创新药发展历史，年基因泰克的成立开启了Biotech发展的黄金时代：初创的生物技术公司将产品授权给财力雄厚的BigPharma，转移高昂的研发成本，使药品从初创企业走向上市成为可能。技术和政策双管齐下，推动Biotech发展。20世纪80年代以来，基因测序、蛋白质工程等技术进入高速发展期，FDA也陆续颁布有利于创新药研发的《孤儿药法案》、《药品价格竞争与专利期补偿法》、《处方药使用者付费法案》、《FDA现代化法案》。在技术与政策双向推动下，Biotech公司如雨后春笋般相继成立。据HealthAffairs统计，截至年，全球共有超过家Biotech企业，其中超过家为上市公司。
21世纪以来，Biotech分化日益显著。我们选取了-年间成立的13家公司作为样本分析年以来各Biotech公司的发展：1）基因泰克、Celgene、Alexion分别被罗氏、BMS、阿斯利康收购；2）安进、吉利德、赛诺菲持续以较高的净利润规模领跑行业；3）Genmab、Galapagos等公司以较小的规模专注于细分领域。再生元获得高于行业平均水平的提升：-年营收复合增速达43.1%，净利润在年末达80.8亿美元，市值由年29.4亿美元提升至年.3亿美元。
再生元：精耕细作，专注自研。Regeneron（再生元）由“Regenerate”和“Neuron”两个词组成，意为“使神经元再生”，这也是再生元创立的初衷。再生元的发展路径具有鲜明的特色，相比于其他众多药企的频繁收购、快速扩充管线，再生元专注自研，在极少收购的情况下，完成了从Biotech到BigPharma的蜕变。具体来看，可将再生元的发展分为三个阶段：1）研发起步期；2）平台建设期；3）管线丰富期。我们将在下文对此进行详细的分析。
-：初出茅庐，研发失败折戟沉沙
创立伊始，顺利融资。再生元由年轻的神经学家Schleifer于年创立，一年后，毕业于哥伦比亚大学的分子免疫学家Yancopoulos加入成为再生元的初创者之一。年，再生元在Science上发表论文介绍新型神经营养因子，成为当年被引用次数最多的论文，同年公司宣布开始该神经营养因子的开发。凭借于此，年再生元顺利在纳斯达克IPO，募集资金万美元。此外，截至年末，公司还通过License-out管线中尚未获批的Axokine、BDNF和NT-3，分别获得来自宝洁的万美元、来自安进的万美元合同研发付款。
临床实验接连失败。年，公司停止了其第一代神经睫状因子CNTF的III期临床研究；年，公司及其合作伙伴Amgen宣布其脑源性神经营养因子BDNF在治疗肌萎缩性侧索硬化症的III期临床试验中未达到主要终点；年，公司及Amgen宣布鞘内递送和皮下递送BDNF在ALS治疗的临床试验中均未显示出疗效，至此BDNF临床试验均终止；此外，公司在评估了NT-3治疗功能性便秘的临床试验数据后，终止了NT-3的研发。临床试验的失败对公司股价造成重创，年1月10日，公司公布BDNF临床实验结果后股价随即下跌超过50%，收盘价由前日的19.12美元/股下跌至10.88美元/股。
调整管理层，迈向科研与商业的融合。分析公司管理层可以发现，公司成立初期的核心研发管理团队均为科研人员或医生，药企管理经验较为欠缺。年1月，Vagelos加入再生元成为董事会主席。在加入公司之前，Vagelos博士是默克的董事会主席兼CEO，在默克工作长达20年，具有丰富的药企研发管理经验。
-：重整旗鼓，技术平台成效显著
快速调整临床管线，专注研发平台建设。在经历了接连失败之后，公司快速改变策略，充分发挥自身科研优势，开发了两种抗体药物研发平台：1）Trap技术平台：基于对细胞因子与其受体相互作用机制的理解，将受体融合到抗体分子恒定区的技术，后续管线中的IL-1Trap、VEGFTrap均来源于此平台；2）VelociSuite?技术平台：用于全人源抗体的开发，涵盖药物发现、筛选、优化、生产等各个环节，后续管线中的Praluent、Dupixent、Kevzara均来源于此平台。
技术平台建设初见成效。截至年末，公司研发管线中共有两款产品上市：1）Arcalyst：公司首个基于Trap技术平台研发的产品，从开始临床研究到获批上市仅耗费8年时间；2）Eylea（阿柏西普）：从开始临床研究到首个适应症获批上市仅耗费7年时间，除wAMD外还陆续获批DME、RVO、CNV等眼科适应症，一度成为全球销售额排名前十的大单品。此外，公司在商业化方面与拜耳、赛诺菲等药企合作，将自身优异的研发成果与合作伙伴成熟的销售路径结合，最大程度发挥产品的潜力。
-：厚积薄发，新药管线不断丰富
技术平台的研发与商业化潜力不断兑现。年起，公司技术平台研发与商业化潜力不断兑现：Praluent是首个获FDA批准的全人源抗体；Dupixent成为全球首款获批的IL-4Rα单抗，年全球销售额达62亿美元，成为继阿柏西普后下一个大单品。年，公司以约2.5亿美元收购Checkmate，以扩充其肿瘤免疫治疗产品管线。
上市药物数量持续提升。截至年末，公司获批上市药物数量已增长至10种，涵盖眼科、免疫学与炎症、心血管与代谢、传染性疾病、肿瘤等领域。公司营收由年的13.8亿美元增长至年的.7亿美元，CAGR达31.4%。值得一提的是，基于VelociSuite?技术平台，公司对埃博拉、Covid-19等传染病快速响应，REGN-COV2抗体在年为公司贡献58.3亿美元的销售额。
在研管线不断增厚，自免、肿瘤均具看点。截至年12月1日，公司在研产品数量超过30个，临床III期产品数量达到10个，广泛分布于免疫学与炎症、肿瘤、心血管与代谢疾病等领域，Dupixent、Libtayo等产品涵盖多个适应症。丰富的临床I/II期项目也为公司后续发展奠定坚实的基础。
Trap：普适的高亲和力阻断剂制备技术
细胞因子在细胞信号传导过程中起到关键作用。细胞因子是一类由免疫细胞（T细胞、B细胞、巨噬细胞、NK细胞等）或非免疫细胞（内皮细胞、表皮细胞等）合成的、具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，可以特异性结合可溶性受体或膜结合受体，参与细胞生长、免疫应答、增殖分化、诱导凋亡等过程。
抑制细胞因子活性可产生临床获益。细胞因子在正常生物体内表达量较低或不表达，过多的细胞因子可引起局部或全身的毒性反应，因此抑制细胞因子活性可在部分疾病中达到治疗的效果。下面我们将以依那西普为例，介绍细胞因子阻断剂的作用机制：1）细胞因子TNF通过结合细胞表面受体发出信号：TNF是一种天然存在的细胞因子，参与正常的炎症与免疫反应，可以与免疫细胞上的TNF受体结合触发细胞反应；2）可溶性TNF受体限制该细胞反应：TNF水平受到许多正负反馈信号通路的调控，从细胞表面切下的可溶性TNF受体即为TNF炎症作用的负反馈调节之一；3）依那西普可阻断细胞因子TNF的生物活性：依那西普是一种可溶的TNF受体，可以抑制TNF与受体的结合使其失去生物学活性。依那西普的结构由TNF受体（TNFR）的胞外域与人IgG1的恒定区Fc融合，这种TNFR-Fc融合蛋白通过Fc结构域形成二聚体，这种二聚加强其对TNF的亲和力的同时减缓了体内清除，有效延长该药物的半衰期。
在多组分受体系统中，单一组分的可溶性受体难以成药。除TNF外，其他细胞因子的作用机理更为复杂，通常涉及多组分受体系统。以IL-6为例，在结合其受体gp之前首先需要结合IL-6R，由这两种受体形成复合物的亲合力往往显著高于单一受体，此外，单一受体的同源二聚化不会增加其结合的亲合力。部分情况下，来自多组分系统的单一可溶性受体可以促进而非阻断细胞因子活性，因此难以成药。
Trap技术平台通过制备包含两种可溶性受体，研发高亲和力的细胞因子拮抗剂。针对多组分受体系统，再生元提出了两种细胞因子阻断剂的设计思路：1）两种细胞因子受体的异源二聚体：与细胞因子具有较高亲和力和抑制作用，但大规模表达纯化较为困难；2）两种细胞因子受体的内联同源二聚体：可以有效阻断细胞因子的信号传导，制备方法成熟，具有成药潜力。
借助上述Trap技术平台，再生元开展了IL-1Trap、VEGFTrap等细胞因子阻断剂的研究，陆续推出了Arcalyst、阿柏西普等药物，我们将在下文进行详细的分析。
阿柏西普：VEGFTrap，后来居上的眼科重磅单品
新生血管性眼病是常见的致盲性眼病之一，患者群体庞大。新生血管性眼病是指血管生长伴随出血、渗出、增生等病理性改变造成的眼部疾病，是最严重的致盲性眼病之一，包括了年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞、脉络膜新生血管等。
VEGF是调控血管生成的细胞因子。血管内皮生长因子（VEGF）是生长因子亚家族成员，可以通过与细胞表面的酪氨酸激酶受体VEGFR结合来刺激细胞反应，正常功能是介导胚胎发育中新血管的产生、受伤或运动后新血管的产生以及血管阻塞后旁路侧支循环的生成。VEGF过量表达可导致视网膜血管异常生成。VEGF的异常表达与肿瘤、类风湿性关节炎、视网膜病变等多种疾病的发病机制相关，使其成为重要的药物靶点之一。
阿柏西普是VEGF的高效特异性阻断剂。阿柏西普采用了Trap技术平台的设计思路，将细胞因子受体VEGFR1的第二个结构域和VEGFR2的第三个结构域设计在一条链上，再将其与hIgG的Fc片段融合，制备出对VEGF具有高亲和力的内联同源二聚体。
阿柏西普治疗wAMD临床改善显著，且较雷珠单抗具有更好的依从性。年，再生元与拜耳共同开展了阿柏西普对照雷珠单抗治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）的双盲III期临床研究（VIEW1和VIEW2），该研究纳入超过名患者，主要终点为第52周仍维持视力的患者百分比。实验结果表明，阿柏西普和雷珠单抗对wAMD均具有显著疗效，与雷珠单抗的每月给药一次相比，阿柏西普的给药频率为每2月一次，具有更好的依从性。
阿柏西普抗VEGF活性保持时间更长。后续临床试验表明，阿柏西普抗VEGF活性保持时长可达到67天（±14天），是雷珠单抗的2倍（34±5天）。在一项名为“ALTAIR”的临床试验中，在患者接受三个月标准治疗后，以1:1的比例随机分配至2周组和4周组进行调整治疗间隔的研究。研究结果表明，在96周内平均注射次数为10.4次的情况下，可达到改善患者的视力功能和视网膜厚度的治疗效果（两种方案结果相似）。
在其他新生血管性眼病的治疗上，阿柏西普较雷珠单抗也具有更好的疗效和依从性：
1）糖尿病性黄斑水肿（DME）：对比其他VEGF抑制剂（雷珠单抗、贝伐珠单抗），阿柏西普可以阻断所有与糖尿病眼病相关的VEGFR-1配体（包括VEGF和PGF），因此在DME治疗中显示出更高的视力增益。在欧洲视网膜专家协会给出的指南中，阿柏西普是治疗DME的首选药物。
2）视网膜静脉阻塞（RVO）：临床试验表明，在第周时，接受阿柏西普治疗的患者52%获得显著视力增益（在ETDRS量表中识别字母数量增加超过15个），雷珠单抗组和贝伐珠单抗组仅为47%和45%，且阿柏西普注射次数显著少于雷珠单抗和贝伐珠单抗。
3）脉络膜新生血管（mCNV）：与对照组相比，接受阿柏西普治疗的患者第24周识别字母数量平均增加12.1个，并于第48周增加到13.5个，病灶大小减小超过50%，且在首次及第二次给药完成后即可获得显著的视力增益。86%的患者接受阿柏西普治疗后mCNV渗漏在48周内得到解决，而延迟治疗组该比例仅达到67%。
阿柏西普新增适应症不断获批。基于阿柏西普对新生血管性眼病良好的疗效，自年FDA批准阿柏西普首个适应症（wAMD）后，DME、RVO、mCNV等适应症也陆续在美国、欧洲、日本等地区获批。
阿柏西普商业化潜力快速得到印证。基于更好的疗效和更低的治疗负担，自年获批上市后，阿柏西普商业化潜力快速得到验证，销售额迅速增长，年开始超过更早上市的雷珠单抗。年，阿柏西普全球销售额达93.8亿美元，成为名副其实的眼科领域大单品。
高剂量给药方案可将wAMD和DME适应症给药间隔延长至16周，有望成为阿柏西普新的增长点。年，再生元和拜耳共同开展了阿柏西普8mg的临床试验，在wAMD和DME患者中分别将8mg阿柏西普给药时间延长至12周和16周。实验结果表明，两项临床试验均达到主要终点，77%的wAMD患者和89%的DME患者可将给药间隔延长至16周（无需视治疗情况对给药间隔进行调整），且显示出与2mg给药方案相似的安全性。
Arcalyst：IL-1Trap，复发性心包炎首个用药
Arcalyst是基于Trap技术平台设计的IL-1阻断剂。白细胞介素-1（IL-1）又名淋巴细胞刺激因子，有IL-1α和IL-1β两种存在形式。局部低浓度的IL-1在细胞免疫激活过程中发挥着重要的调节作用，而IL-1升高会引起自身免疫性炎症反应。Arcalyst是公司基于Trap平台设计的IL-1阻断剂，将IL-1受体上的IL-1R1和IL-1RAcP两个结构域连在一条链上，再通过与Fc片段融合形成二聚体。Arcalyst可以与游离的IL-1α和IL-1β结合，阻断其介导的信号传递过程。
Arcalyst对复发性心包炎疗效显著。复发性心包炎是由IL-1过量表达导致的自身炎症循环，常用的心包炎治疗方法（非甾体抗炎药、秋水仙碱、类固醇）并不能针对IL-1过量表达进行特异性的治疗，Arcalyst是首个也是唯一获FDA批准治疗12岁及以上患者复发性心包炎的药物。在一项名为Rhapsody的III期临床试验中，Arcalyst可以将心包炎的复发风险降低96%。
VelociSuite?：覆盖抗体研发全流程的底层技术
VelociSuite?是再生元开发的一系列用于抗体发现、验证、生产的技术平台。再生元于年发表首篇论文介绍VelociGene?技术，经历了近20年的发展，该技术平台已经衍生出以下七个部分：1）VelociGene?：高通量、高度自动化的小鼠基因编辑方法，使用人工制备的细菌染色体作为载体对小鼠基因组进行编辑，插入或删除DNA片段后转入小鼠的胚胎干细胞，生产具有特定遗传变化的小鼠，快速创建特定疾病的小鼠模型；2）VelocImmune?：利用VelociGene?技术平台将小鼠编码抗体可变区的万个碱基对进行人源化改造，并通过保留抗体恒定区，使小鼠免疫系统仍保持最佳免疫应答，该技术平台可以高效制备大量人源化抗体候选药物；3）VelociMab?：使用荧光染料标记VelocImmune?小鼠中产生抗体的细胞，从而高通量筛选潜在的治疗性抗体，并快速制备生产该抗体的细胞系，可以将小鼠免疫接种到规模化生产之间的时间缩短为8个月；4）VelociMouse?：利用经过基因编辑的胚胎干细胞原代培养转基因小鼠，避免了小鼠的多代繁育，具有缩短时间、降低成本、提高精度的优势；5）VelociT?：制备针对肿瘤和病毒抗原的全人源化治疗性T细胞受体（TCR）；6）VelociHum?：人源化免疫缺陷小鼠平台，可以用于免疫疗法和肿瘤模型的验证；7）Veloci-Bi?：人源化全长双特异性抗体研发平台。凭借该技术平台，再生元陆续推出了Dupixent、Praluent、Kevzara、Libtayo等药物。
Dupixent：IL-4Rα单抗，自免蓝海渗透率仍有望提升
过敏性疾病是自免疾病的一种，具有较高的患病率。过敏性疾病是由环境中的过敏原导致的免疫系统超敏反应，包括特应性皮炎、慢性鼻窦炎、哮喘等。过敏性疾病具有较高患病率，且在近30年来呈现上升趋势。
免疫相关的炎症通路可大致分为三种，每种炎症通路均具有其特征的免疫细胞、炎症介质及生理功能，其中，II型炎症通路由Th2细胞、ILC2细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞组成，由IL-4、IL-5、IL-13、IL-31等细胞因子参与，主要生理功能是确保上皮细胞完整、免受毒素和寄生虫侵害。
过敏性疾病与II型炎症通路异常激活相关。过敏是对环境中的过敏原产生的II型炎症反应，这种反应会导致人体中IgE产量提升从而引发各种相关的炎症免疫应答。因此，TH2细胞介导的II型炎症反应在哮喘、特应性皮炎、慢性鼻窦炎的治疗中极为关键。
细胞因子IL-4/IL-13是II型炎症反应核心驱动因子之一。在II型炎症反应中，IL-4驱动TH细胞（辅助T细胞）增殖、分化为TH2细胞，并进一步产生细胞因子IL-4、IL-5、IL13。在后续的反应中，IL-5可以驱动骨髓中嗜酸性粒细胞的分化，IL-4、IL-5、IL-13共同介导嗜酸性粒细胞的转运，IL-4、IL-13负责B细胞的转化并产生IgE，IL-13还可以介导粘液分泌、平滑肌收缩、组织增生等过程。
Dupixent可以同时阻断IL-4、IL-13介导的信号通路。IL-4Rα可以分别与细胞因子受体γ链（γc）或IL-13Rα1形成异源二聚体，从而组成I型受体和II型受体，介导IL-4和IL-13的生理学功能。Dupixent是再生元借助其技术平台VelocImmune?设计的全人源化的IL-4Rα单抗，可以选择性地与IL-4Rα结合，同时阻断IL-4、IL-13的信号传导。
Dupixent是唯一获批用于治疗从婴儿期到成年期患者中重度特应性皮炎的生物制剂。在Dupixent治疗中重度皮炎的多项III期临床试验中（SOLO1、SOLO2、CHRONOS、AD-、AD-、AD-），Dupixent组的受试者整体评估（IGA）、湿疹面积和严重程度指数（EASI）、峰值瘙痒程度评分均显著优于使用安慰剂的对照组。此外，无论是单药还是与外用糖皮质激素（TCS）的联用，Dupixent均显示出显著疗效。
Dupixent在中重度哮喘的治疗中可以快速改善肺功能。在Dupixent治疗中重度哮喘的多项III期临床试验中（DRI、QUEST、VOYAGE），Dupixent可以显著改善具有II型炎症标志物的哮喘患者的肺功能，且患者在接受治疗的第2周即可得到显著的呼吸缓解。值得注意的是，在后续的针对儿科患者的临床试验中，Dupixent可以显著减少患者血液中的嗜酸性粒细胞，并且显示出较好的安全性。
基于良好的疗效及长期用药的安全性，Dupixent新增适应症不断获批。自年首次获FDA批准用于中重度特应性皮炎的治疗后，Dupixent适应症拓展至中重度哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性粒细胞性食管炎、结节性痒疹，并在多数适应症中不断扩展用药的年龄段。迄今为止，Dupixent已经在60余个国家或地区获批。
再生元将持续开发Dupixent的其他适应症。针对慢性自发性荨麻疹、大疱性类天疱疮、慢性荨麻疹、II型COPD、慢性鼻窦炎（无鼻息肉）、过敏性真菌性鼻窦炎等适应症，公司将持续进行开发，其中多数适应症已处于临床III期。据公司披露，以上适应症获批后，Dupixent在美国的潜在用药人数将超过万人。Dupixent有望成为销售额突破百亿美元的大单品。自年获批后，Dupixent快速放量，年全球销售额达到62.0亿美元。据公司公开资料披露，当前Dupixent在特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症上，渗透率仅达到个位数，未来仍有较大提升空间。在现有适应症渗透率提高及新增适应症的推动下，Dupixent有望成为销售额突破百亿美元的大单品。
肿瘤免疫疗法：以Libtayo为基石，产品矩阵联用极具潜力
肿瘤治疗方面，再生元以Libtayo为基石，对“冷肿瘤”的免疫疗法进行了全面的布局。再生元借助VelociSuite?技术平台开发了多种CD3和CD28双抗，进展较快的Linvoseltamab（BCMA×CD3）、Odronextamab（CD20×CD3）、Ubamatamab（MUC16×CD3）已经进入临床II期。此外，再生元以全人源化的PD-1单抗Libtayo为基石，与双抗药物联用，对前列腺癌、卵巢癌等“冷肿瘤”的治疗进行布局。
“冷肿瘤”对免疫检查点抑制剂的响应率较低。当下广为人知的PD-1/PD-L1单抗，阻断免疫检查点PD-1与PD-L1的结合，从而恢复T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，达到治疗的目的。然而，“冷肿瘤”中通常极少表达T细胞受体CD3和共刺激受体CD28识别的配体，从而阻断其信号传导过程，杀伤性T细胞难以浸润肿瘤组织，因此“冷肿瘤”通常对免疫检查点抑制剂的响应率较低。以免疫检查点抑制剂为基础的药物连用，可将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。CD3双抗和共刺激双抗可以激活T细胞受体和共刺激受体介导的信号传导途径，与免疫检查点抑制剂的联用可以将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。
再生元发展路径带给中国Biotech的启示
新药研发具有耗时长、费用高、成功率低的特点。复盘-年间各药企开展的新药研发项目，临床前、临床I期、临床II期、临床III期、NDA/BLA阶段的成功率分别为32%、75%、50%、59%、88%，从临床I期到获批的成功率仅为19%。此外，-年间临床前实验的成功率显著低于-年，表明易于成药的靶点逐渐减少。低研发成功率带来的是居高不下的研发费用及时长。据FTLScience统计，从早期药物发现到获FDA批准平均耗时超过13.5年，平均研发费用由年的15.12亿美元提升至年的17.84亿美元。
再生元的发展路径足以证明：完善的研发平台是Biotech抵抗研发风险的利器，也是长期稳定研发产出的保障。再生元在其瓶颈期专注于研发平台建设，搭建Trap和VelociSuite?平台，并借助该平台陆续推出Arcalyst、阿柏西普、Dupixent、Kevzara、Libtayo等药物，其中不乏阿柏西普、Dupixent等大单品。IL-1Trap（Arcalyst）、IL-4Rα单抗（Dupixent）均为FirstinClass药物，后续也成为诸多适应症首个/唯一治疗用药。除Trap和VelociSuite?外，再生元还建立了自身的基因中心（RegeneronGeneticCenter?），希望通过对人类外显子基因组的测序来加速新药发现。截至年末，该平台已经完成了超过万个外显子的测序，助力公司发现超过10个新药靶点。此外，公司还通过与Alnylam、Intellia、Decibel等公司合作，对RNAi、基因编辑、细胞与基因治疗等新兴治疗领域进行布局。
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