疾病概述
无脉络膜症（Choroideremia，CHM）是一种致盲的遗传性疾病，是通过X染色体长臂上的一个基因（CHM）传递的、由于编码Rabesco~蛋白1（REP-1）的CHM基因的缺失或突变导致的、双眼发病的脉络膜视网膜渐进性萎缩性疾病。其特点是X染色体显性遗传，随着视网膜光感受器、视网膜色素上皮细胞（RPE）和脉络膜毛细血管层逐渐萎缩，视力逐渐丧失。无脉络膜症的致病基因是CHM基因，位于Xq21.2，编码蛋白质REP-1。该病的男性患者发病较早，症状从早期的(十几岁～二十几岁)夜盲症逐渐发展为周边视野缺失，到晚年仅存中心管状视野，最终失明，女性携带者一般无症状。年Burke等首次报道并描述了该病，年Schuartz等证明了该病是伴X染色体的。无脉络膜症是由于编码参与物质运输的载体蛋白REP-1的基因突变造成的。无脉络膜症的发病率位于1：-1：之间。图片来源于网络临床表现
1.视功能改变
起病较早，可能出生时已有，视力减退甚至下降至光感，视野进行性向心性缩小，萎缩改变开始于中周边部，随着年龄增长向中心扩展，最后残余中央部分，渐成管状视野，通常10～30岁时视力中度下降，但仍保持中央视野，40～50岁累及黄斑后，为管视或伴有周边部小岛，最后视野完全消失，至中心视岛及颞侧残存视岛消失后患者完全失明，夜夜盲早发，呈杆锥型变性，暗适应视杆细胞终阈值呈进行性升高，晚期则测不出暗适应曲线，色觉紊乱，为红绿色盲，眼电生理测量，早期明视ERG正常，暗适应ERG为低波，晚期熄灭，EOG低波或无波，本病男性患者ERG的改变为病变早期ERG明适应部分可正常，但暗适应部分的a波和b波振幅降低，b波潜伏期延长，晚期ERG熄灭，女性患者的视力，视野，暗适应，色素，EOG，ERG多为正常，但偶有异常，女性携带者在眼底呈现明显的蚕食样色素紊乱和堆积的情形下，其ERG反应仍正常，ERG振幅可降低或增高，本病的EOG的改变比ERG更明显，无脉络膜症患者视功能检查的一个异常特征是EOG基线电位的明显下降，晚期EOG基线电位几乎测不到，光峰完全消失，女性患者的视功能多无异常改变，但少数患者可有异常。
2.眼底改变
眼底改变可出现在婴幼儿期，亦可较晚，甚至40岁以后只有初期的改变，可分为3期。
(1)初期：有轻度非典型周边部色素性视网膜病变，由于视网膜色素上皮变性，眼底赤道及周边部呈闪辉黄色，深部有色素颗粒，色素之间有脱色素区，故眼底呈椒盐状，色素不呈骨细胞状。
(2)中期：病变逐渐从周边向后极部发展，视网膜的内层无色素，这时出现脉络膜血管和RPE萎缩，表现小区域的脉络膜大血管暴露。
(3)晚期：脉络膜及RPE向眼底后极部进行性萎缩，眼底的色素上皮几乎完全被破坏，脉络膜血管消失并萎缩(图1)，有时黄斑部仅留下一小块脉络膜，其边界清楚，同时周边部可残留一脉络膜小岛，但到50～60岁后亦逐渐消失，由于色素上皮和脉络膜的血管消失，眼底暴露出巩膜的白色反光，残留的小岛可呈棕红色，伴有周边部的圆形或不规则的色素斑，但很少见到全眼底均为白色，无可见的脉络膜血管，虽然脉络膜病变明显，视网膜及视神经常保持正常，晚期视盘可萎缩，视网膜血管可稍细。
女性患者为携带者，典型的眼底改变与年轻的男性患者相仿，但眼底病变为静止性，程度轻，且视力正常，眼底可表现为色素脱失及色素增生，呈椒盐状萎缩，多位于眼底赤道部，色素颗粒大小不等，向周边排列成串且为放射条状，极周边部则色素减退，有些病例黄斑部有细小的色素沉着，视网膜及视盘正常。
3.荧光血管造影
早期RPE缺损呈现广泛的强荧光区，继而视网膜色素上皮萎缩和脉络膜毛细血管消失，仅见荧光充盈的脉络膜大血管，晚期可见广泛的无荧光区，其中残存稀疏的脉络膜大血管，女性基因携带者的荧光造影可见RPE萎缩，呈透见荧光或广泛的强荧光。
发病机制
无脉络膜症的发病机制是由CHM基因突变引起，CHM基因定位于X染色体Xq21.2，mRNA横跨15个外显子，长度bp，开放阅读框为bp，编码由个氨基酸组成的REP-1蛋白（RabEscortProtein-1），参与膜的转运。REP-1在Ras蛋白超家族成员RabsmallGTPases（RABs）的转译后脂质修饰中发挥关键作用，结合RAB蛋白的磷酸转移酶，提供乙酰葡糖转移胺，修饰后的复合物附加在脂质双分子层上，参与物质形成、转运、膜受体融合，并将信号转移到其他细胞器，若无这种翻译后修饰，Rabs蛋白将不能参与细胞内囊泡转运的通路。在CHM中观察到REP-1的缺失会导致未异戊烯化的RAB蛋白的聚集，并最终引起受影响细胞的死亡，因此REP-1蛋白对视网膜色素上皮和感光细胞的功能特别重要，其耗损会导致细胞退化及脉络膜组织缺失。CHM基因突变包括缺失突变、插入突变、重复突变、易位突变、无义突变、剪接突变、移码突变、错义突变和内含子突变，所有突变位点都被预测会导致REP-1蛋白的功能缺失。
诊断治疗
诊断
本病男性患者的临床特征为夜盲，视野向心性缩窄，蓝色觉异常，暗适应阈值升高及进行性全脉络膜血管和RPE萎缩，根据典型的眼底改变，电生理改变及家族史，可做出正确诊断。
治疗
目前无脉络膜症无有效的药物治疗，随着技术的进展，国外已开展1/2期基因治疗临床实验。基因治疗目的是重获细胞内的蛋白运输、减少视网膜细胞内代谢产物的累积，从而减慢或终止视力的下降。在许多视网膜萎缩性疾病的基因治疗中，重组腺相关病毒2（AAV2）被证明对光感受器细胞和RPE具有良好的亲和力，因此作为常用的基因载体被用于治疗相关视网膜疾病。无脉络膜症基因治疗是利用AAV2-REP1载体将编码REP1的CHM基因运送到RPE层并在视网膜光感受器细胞中表达，已有大量数据证明AAV2视网膜下给药的安全性，具有良好的治疗前景。
案例分享
患者男，年3月出生，因“13岁左右开始觉察眼睛有问题，检查发现双眼视神经萎缩，初步诊断视网膜色素变性。无家族史，母亲有青光眼。”入院。血液样本送康旭医学检验所，检验项目：全外显子Slim（3人）。检测发现了可以解释患者表型的致病性或疑似致病性变异。
入选理由：1.以下临床表型与该基因相关疾病表型相匹配：视网膜脉络膜变性；2.符合遗传方式：半合子变异。ACMG证据：疑似致病（PVS1,PM2）非常强致病证据PVS1：当某基因致病机制为功能缺失（Loss-of-function,LOF）时，该基因上的无义变异、移码变异、±1或2位置的剪切变异、起始密码子变异、单个或多个外显子缺失变异；中等致病证据PM2：ESP数据库、千人基因组数据库、EXAC数据库中正常对照人群中未发现（或隐性遗传方式中频率极低）的变异。致病性报道：（参考数据库：HGMDPro、PubMed、ClinVar）c.+2TG变异已有文献报道Pubmed:蛋白功能损伤预测：c.+2TG：SIFT：-；Polyphen2：-；MutationTaster：disease_causing相关疾病：（参考数据库：OMIM、HPO、CHPO、Orphanet）1.无脉络膜症（OMIM:）a)可能出现的临床表型：视网膜电流图异常；进行性视力下降；脉络膜视网膜萎缩；近视；夜盲症；狭窄视野；无脉络膜症；视网膜色素沉着异常；视网膜脉络膜变性；b)遗传方式：X连锁显性遗传（XLD）。二代测序结果：一代验证结果：糖原贮积病，I型非酮症高甘氨酸血症脂蛋白脂酶缺乏线粒体DNA耗竭综合征肌张力障碍10年丰富临床服务经验分子遗传学检验领导品牌提供全技术平台解决方案基于人工智能的生物信息分析体系内容丰富贴近临床的检测报告业内最短的报告周期专业的遗传咨询服务体系北京康旭医学检验所海淀区杏石口路益园文创基地C区10号楼-转