泛偶联时代，火热的ADC如何引领创新药新浪潮？
来源：药智网/JOJO
开辟肿瘤治疗新篇章，ADC肿瘤免疫时代来临。
抗体偶联药物（Antibody-drugconjugates，ADC）由单克隆抗体、连接子和载药三部分构成，ADC通过单克隆抗体特异性地结合肿瘤细胞表面高表达的靶抗原，形成ADC-抗原复合物，然后通过网格蛋白（clathrin）介导的内吞作用进入细胞，使载药进入肿瘤细胞发生药力从而杀死肿瘤细胞。
ADC药物兼具抗体的高特异性和细胞毒素的高抗肿瘤活性，同时因其定向释放的特性，安全性更加可控，是目前肿瘤治疗领域的热点研究方向之一。
三代技术变革
14款ADC获批上市
从年，免疫学之父PaulEhrilich提出“魔法子弹”的概念，到年后的今天，ADC药物的发展已有了质的飞跃。
从技术上来看，ADC药物至今共经历了三代技术变革，在抗体、载药、连接子等方面均有突破。第一代的ADC药物以Mylotarg为代表，抗体多采用鼠源或嵌合人源化抗体，连接子不稳定，载药的毒性较低且是随机偶联因而有效性不高，毒副作用较大。
第二代的ADC药物以Adcetris和Kadcyla为代表，采用人源化抗体、毒性更高的载药、抗体的靶向性也更好，但随机偶联造成的脱靶毒性仍不可忽视。
第三代的ADC药物以DS-为代表，完全人源化的抗体、高毒性载药以及定点偶联技术的使用使得疗效更好，但高毒性载药所带来的可能毒副作用仍存在。
图片来源：东亚前海证券研究所研究报告
从研发上来看，截止目前，全球已有14款ADC药物获批上市，且年全球销售额突破50亿美元。
根据药智数据显示，全球ADC临床开发项目共个，靶点主要集中在HER2（38.4%）、EGFR（11.9%）、TROP-2（9.9%）、Claudin18.2（9.9%）少数几个热门靶点上。
从布局的适应症来看，95.17%的管线布局的适应症均是肿瘤，其次是自身免疫性疾病（1.75%）、细菌感染（0.66%）、湿性年龄相关性黄斑变性（0.66%）等。
从研发进度来看，目前绝大多数的研发项目均处于早期阶段。其中临床前占比46.78%，临床I期占比29.93%，临床I/II期占比7%，临床II期占比7.54%。
图片来源：东亚前海证券研究所研究报告
从资本市场来看，相比于传统疗法，ADC拥有无可比拟的优势，激发了全球的开发热情。为了进入该领域，ADC相关的BD交易无论是数量还是金额都直线上升。
年吉利德以亿美元的高价收购了ADC公司Immunomedics，创下当年最高交易纪录。盘点年的BD交易，我们可以看到第一三共成为最大的赢家，它的两款产品DS-和DS-均达成了金额超60亿美元的交易。
另外，国内本土创新药企荣昌生物将维迪西妥单抗的海外权益以26亿美元的高价出售给Seagen，进一步证明了中国企业的研发实力。在年2月，强生和礼来分别与ADC公司Mersana和ImmunoGen达成了金额超10亿美元的合作，巨头的入局让该赛道更加火热。
全球主要代表性ADC药物
Mylotarg：全球首个成功上市的ADC
Mylotarg（吉妥珠单抗）原研公司为辉瑞，由靶向CD33的单抗与抗肿瘤抗生素卡奇霉素偶联而成，该药是全球第一个上市的ADC药物，也是获得FDA加速批准的所有新药中第一个退市的药物，同时又是第一个退市后再次上市的ADC药物。目前已获FDA批准的适应症包括：1）初诊CD33阳性的成人和大于1个月的儿童急性骨髓性白血病（AML）；2）复发或难治性的CD33阳性成人和大于2岁的儿童急性骨髓性白血病（AML）。
图片来源：东亚前海证券研究所研究报告
值得一提的是，Mylotarg的退市风波。年，FDA批准了Mylotarg上市用于“60岁以上且不适合细胞毒化疗的首次复发型CD33阳性AML患者的治疗”，但上市后的验证性Ⅲ期研究（SWOGS）发现该药有严重的致死性肝损伤，联合用药组的死亡率高于单独使用化疗组（5.7%vs1.4%），而且未表现出明显的生存获益。当年6月，辉瑞主动将Mylotarg撤市，并对“给药方案”进行了优化：一方面，通过降低单次给药剂量（由9mg/㎡降低至3mg/㎡）从而降低毒副作用，此外还在给药方案中引入“诱导周期”和“巩固周期”以确保疗效。得益于给药方案的调整，Mylotarg的临床疗效得到了提高，并为再次上市打下基础。
Mylotarg的波折遭遇也凸显了“给药方案”的重要性，更是在撤市风波后重振雄风，一鼓作气更是将AML适应症由原来的后线用药推到了一线用药，给后来者积累了宝贵的经验。
Kadcyla：全球首个获批用于实体瘤的ADC
Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠单抗）是罗氏研发的一款HER2ADC药物，由靶向HER2的曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新（DM1）通过不可裂解的硫醚连接子MCC连接而成，不存在“旁杀者效应”。T-DM1是全球第一个获批用于实体瘤（乳腺癌）的ADC，已获FDA批准上市的适应症包括“HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗”，以及“HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗”，但它在胃癌和NSCLC上并未达到像乳腺癌中的预期效果，T-DM1于年1月成为中国大陆第一个获批上市的ADC药物。
图片来源：东亚前海证券研究所研究报告
Adcetris：血液瘤领域商业化最成功的ADC
Adcetris（维布妥昔单抗）由靶向CD30的人鼠嵌合单抗Brentuximab、可裂解的瓜氨酸-缬氨酸二肽连接子和微管抑制剂MMAE偶联而成，DAR为4，分子量为kDa。作为血液瘤领域商业化最为成功的ADC药物，Adcetris的年全球销售额13.06亿美元，在全球ADC药物领域排名第二。目前，该药在全球已获批六项适应症，主要集中在系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、经典霍奇金淋巴瘤（cHL）三个癌种，围绕这三个癌种不断深耕，成功从后线推移到一线，树立了CD30淋巴瘤一线治疗的标杆。
图片来源：东亚前海证券研究所研究报告
DS-：全面围剿二代ADC药物
DS-是一款靶向HER2靶点的第三代ADC药物，由连接子、毒素、弹头三部分组成。
相比于第二代ADC，DS-将不可裂解连接子升级为可裂解连接子，采用定点偶联的偶联方式，药物抗体比可以达到8。升级后第三代ADC展现出了强大的肿瘤杀伤力。
自上市以来，DS-创造了许多辉煌的战绩。年11月，DS-在头对头临床试验中，击败了二代HER2ADC药物T-DM1，并在不久后成功取代T-DM1跻身乳腺癌的二线疗法。年6月，DS-又拿下了一座针对HER2低表达的“圣杯”。
阿斯利康